藥物穩定性試驗之來龍去脈

——cGMP規定了穩定性試驗的必要性

穩定性是藥物及制劑的一個重要的基本質量屬性，穩定性試驗是質量管理體系中的不可或缺的一環，因此在藥物及制劑從研發到生產銷售流通使用的全生命周期內均起著至關重要的作用。穩定性試驗的目的是提供證據，證明在各種環境因素（如溫度、濕度和光照）的影響下，藥物或制劑的質量是如何隨時間變化的，并確定該藥物的復驗期或者該藥物的保質期和建議的儲存條件。

新藥研發在很大程度上依賴于《美國聯邦法規》第21章第211部分。這些法規規范了用于制備供人或動物使用的食品、營養補充劑和藥物生產操作的最基本現行GMP規范（current Good Manufacturing Practices，cGMP）。因此，行業必須遵守cGMP法規，如有違反可能導致收到警告信限期整改，甚至進一步處罰。

如果藥物穩定性曲線的變化超出了既定的接受標準，則既定的安全性和有效性不再適用，因此，可能需要重新確定藥物的安全性和有效性。這將導致額外的穩定性試驗。在藥物的生命周期中，不可避免地會發生一些變化，這些變化可能會影響藥物的穩定性，因此需要進行更多的研究，需要進一步的數據來支持這些變化。

優化藥物開發過程，充分認識影響藥物穩定性的關鍵因素，實施有效的穩定性方案，對產品商業化具有重要意義。畢竟藥物開發過程是一個費時費財費力的過程，稍有差池可能就要前功盡棄，馬虎不得。

cGMP要求明確規定了穩定性試驗的必要性，它涵蓋了藥物開發過程的所有階段。穩定性樣品的測試程序需要大量的資源和專業知識；然而，許多穩定性分析人員并不知道這些研究的目的以及這些研究如何支持藥物開發過程中的決策活動。cGMP對指導新藥研發具有重要指導作用。本文將梳理21CFR211中涉及影響穩定性試驗的一些章節與要求，并作以簡要討論。

1、§Part 211.166 – Stability Testing 穩定性試驗

為了評估藥物的穩定性特征，用于確定適宜的儲存條件和有效期長短，cGMP 在21CFR第211.166部分規定了穩定性試驗與試驗方案的一些細節，試驗進行前要制定書面的試驗實施方案。下表匯總了藥物穩定性測試工作計劃所需的內容。

表1穩定性試驗需求

在進行穩定性試驗之前，必須制定一份書面的穩定性試驗方案，并在標準操作程序（SOP）中列明，并切實貫徹執行。該計劃將規定穩定性試驗的要求，以評估藥物的穩定性和有效期。需要確定試樣樣品規模和檢測間隔，以及儲存條件等。另外，還必須制定分析方法，以便監測藥物的關鍵特性，這些方法必須是穩定的指示和驗證。隨后的文章將展開詳細討論這些問題。

同時，還必須研究監測有關物質或降解產物，來輔助確定藥物的有效期/失效期。在研發相應的穩定性指標參數時，質量平衡也很重要，不可忽視。這對研發來說是一個相當大的挑戰，因為分析方法在不斷發展變化中。

cGMP還規定，藥物包裝在穩定性試驗和密封試驗中保持一致。因此，在實際的儲運容器中，必須對每個特定儲存條件下的時間點進行穩定性試驗。如果沒有足夠的樣品儲備覆蓋這么多點的試驗，這可能是一個風險。

接下來，第211.166（b）部分規定，必須對足夠數量的批次進行測試，以確定適當的有效期。不過并沒有具體規定批次數量和批次的規模。隨著ICH穩定性指南的發布，這些信息得到了進一步的澄清。類似的樣品也放置在更高的溫度和濕度條件下，以加速降解。這些加速條件生成用于確定暫定到期日期的數據。大多數研究使用40°C/75%相對濕度（RH）作為加速條件。這個條件也是ICH加速條件。

2、§Part 211.170 – Reserve Samples 留樣

原料藥和制劑均需要進行留樣。對于原料藥，活性成分中每一批的代表性樣品應保留一部分樣品。至少是所有檢測項目所需總量的兩倍，以確定活性成分是否符合既定規范。一般來說，應該保留至使用本批活性組分生產的最后一批產品的有效期屆滿后再保留一年。放射性藥物、無熱原/無菌藥物和非處方（OTC）藥物依據第211.170部分列出的要求規范。

對于藥物，每批或每批藥物的留樣應在與產品標簽一致的條件下保存和儲存于上市的同一包裝里。同樣，至少是進行所有要求試驗所需量的兩倍，無菌和熱原除外。與原料藥類似，這些樣品在大多數情況下必須在藥物有效期后保留1年。

3、§Part 211.137 – Expiration Dating 有效期

cGMP的這一節申明，藥物的有效期是由第211.166部分所述的穩定性試驗確定的。穩定性試驗還規定了產品必須儲存的條件，這些信息都必須在產品標簽上注明。制造商必須確保產品在使用時符合均一性、效價或含量、質量和純度等標準。

本節第（g）款指出了豁免條款的適用范圍。

4、§Part 211.160 – Laboratory Controls 實驗室控制

實驗室控制的“一般要求”適用于穩定性試驗（第211.166部分）及其他試驗。這些控制措施包括測試儀器、分析儀器、儲存室/庫、包括標準操作規程在內的文件、數據報告和儲存、數據分析以及適用統計方法的樣本計劃等等。

本節說明質量部門（QA）負責審查和批準所有規范、標準、取樣計劃、分析程序。QA還必須有一個變更控制系統來管理對上述活動的變更。

本節要求在執行時必須記錄實驗室中的所有活動。這些批準和簽字應在履行時記錄在案。必須記錄并證明任何偏差。因此，包括樣品設置、樣品提取、樣品測試等所有活動。它要求控制措施應包括建立科學合理的規范、標準、抽樣計劃和試驗程序。其目的是確保成分、藥物容器、瓶蓋、過程中材料、標簽和藥物符合適當的特性、強度、質量和純度標準。

5、§Part 211.165 – Testing and Release for Distribution 檢驗與放行

對藥物進行穩定性試驗有助于定義和建立產品規格，如濃度、特性和純度。這些規范構成了質量保證部門產品發布活動的標準。本節還指出，必須根據需要對每批藥物進行檢測，以確保不存在有害微生物。必須使用書面記錄和批準的抽樣和測試計劃對產品進行測試。測試方法必須根據預先批準的驗證方案使用驗證程序。

6、§ Part 211.194 – Laboratory Records 實驗室記錄

第211.194節詳細說明了如何記錄測試結果和驗證測試方法。這些標準也適用于穩定性測試和檢驗測試環節。下表列出了本節規定的實驗室記錄要求內容。藥物試驗結果只有符合預先確定的驗收標準了，才能放行。

表2實驗室記錄項目需求

與試驗和檢驗有關的文件必須包括對樣品來源、取樣量、批號、接收日期和測試日期的完整說明。試驗必須嚴格遵照試驗流程繼續進行，所有方法變更都需要記錄在案，經由QA審批，并說明變更的緣由。必須記錄試驗過程中用到的所有試劑、標準品和儀器設備，并提供用于檢查的標準品和儀器校準的恰當證明文件。

第211.180節的“一般要求”則指出生成的所有記錄必須保留一段時間隨時備查，保存期限一到三年不等。還要考慮外部實驗室的管理事項，特別是外包實驗室。對于已上市的產品，相關數據必須每年復核審查一次。

本文簡要闡述了21CFR第211部分所提及的cGMP框架指南中涉及穩定性試驗的基本要求，對相關從業人員理解把握相關章節的要求與合規性操作具有指導意義。因為這個貫穿在穩定性試驗的所有階段。在此基礎上, FDA制定了相應的指導原則，其他國家或地區及國際專業組織也據此發布了適合自己范圍內的穩定性試驗指導原則要求及實施方案，這些都將在接下來的文章中逐漸展開討論。

參考文獻：

1.21CFR 211，Codeof Federal Regulations，Title21: Food and Drugs，PART211—Current Good Manufacturing Practices for Finished Pharmaceuticals, https://gov.ecfr.io/cgi-bin/text-idx?SID=82bf1f3910f81019dc006892f053ec15&mc=true&node=pt21.4.211&rgn=div5

2.Questions and Answers on Current Good Manufacturing Practices (cGMP) for Drugs，https://www.fda.gov/drugs/pharmaceutical-quality-resources/qa-cgmps

3.Steven W. Baertschi, Karen M. Alsante, Robert A. Reed - Pharmaceutical StressTesting  Predicting Drug Degradation, 2ndEdition，2011 Informa Healthcare

4.Huynh-Ba, Kim (Ed.), Handbook of Stability Testing in Pharmaceutical Development,2009, Springer

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